近年来，关于“肠道菌群—靶器官轴”的研究逐渐显示出肠道菌群在调节宿主健康与疾病中的重要作用。“16s/宏基因组+代谢组”的联合检测被广泛认为是此领域中一种经典的研究方法。随着单细胞转录组（scRNA-seq）和空间组学技术的迅速发展，宿主组织中的细胞群异常表达与组织病变之间的关系愈发受到重视。将单细胞转录组和空间组学纳入“肠-靶轴”研究，不仅能够更准确地揭示肠道菌群代谢产物如何引发组织细胞异常表达，从而导致组织病变的过程，还能丰富该领域的科学内涵，提升研究的学术价值。

今天，我们与大家分享一篇由复旦大学团队发表于《Nature Aging》上的研究性文章，题为“肠道微生物衍生的苯乙酰谷氨酰胺加速宿主细胞衰老”。这项研究结合了宏基因组、代谢组、单细胞转录组、转录组及蛋白磷酸化等多重数据，揭示了肠道菌群分泌的代谢产物如何激活细胞衰老程序，导致小鼠肾脏和肺部组织的衰老，并发现外源性衰老抑制剂能够逆转这一过程。

研究方法与样本选择

本研究选取了132例年龄在22岁至104岁之间的健康个体的血浆样本进行靶向代谢组检测，同时对其粪便样本进行宏基因组检测。此外，研究也对接受腹腔注射PAGln的小鼠及对照组的小鼠肾脏和肺部组织进行单细胞转录组（scRNA-seq)检测，及对PAGln处理的人脐静脉内皮细胞进行转录组（RNA-seq）分析。

研究结果与讨论

1. 脂肪酸代谢物与年龄关系

研究发现，血浆中检测到166种代谢物呈现出与年龄相关的特征。富集分析结果显示，与年龄相关的代谢物主要集中在苯乙酸代谢通路中。其中，苯乙酰谷氨酸（PAGln）及其前体苯乙酸（PAA）均随年龄增长而显著增加。

2. 脂肪酸代谢物与肠道微生物的关系

研究进一步表明，灵长类动物的肠道微生物群能够将饮食中的L-苯丙氨酸转化为PAA，并与肝脏或肾脏中的谷氨酰胺结合形成PAGln。这一过程揭示了肠道微生物群在血浆PAA和PAGln积累中的重要角色。

3. 老年人群肠道微生物的产物能力

对老年人群肠道微生物的分析显示，相较于年轻和中年人群，老年人群体的肠道微生物群展现出更强的PAA产生能力。这与其特定的肠道微生物特征密切相关，为探寻衰老相关的代谢机制提供重要线索。

4. PAGln引发细胞衰老的机制

PAGln在体内外实验中均表现出促使细胞衰老的功能。细胞实验表明，PAGln处理引起的细胞周期阻滞无法通过停止处理而逆转。同时，细胞内多个衰老标志物的表达到PAGln浓度呈剂量依赖性增加，进一步支持了其在细胞衰老中的作用。

5. PAGln诱导的线粒体功能障碍

为探究PAGln如何诱导细胞衰老，研究发现其处理显著影响线粒体功能，导致细胞内线粒体功能障碍及DNA损伤。此外，分析显示PAGln通过ADR-AMPK信号通路诱导细胞内功能障碍和衰老。

6. 抗衰老潜在疗法

研究还探索了阻断ADR和应用老年细胞清除技术（senolytics）对细胞衰老的影响。结果显示，抗衰老药物如卡维地洛能够显著降低PAGln引发的细胞衰老标志物，展现出一定的抗衰老潜力。

总结来看，本文结合了多种组学技术及实验验证，直接揭示了老年人群肠道菌群在PAGln合成中的重要角色。这一研究为理解宿主与肠道微生物之间的相互作用提供了新的视角，也为抗衰老医学的发展奠定了理论基础。

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